Dimecres, juny 12, 2024
HomeCiència i salutAlcaloides pirrolizidínics, la toxicitat necessària

Alcaloides pirrolizidínics, la toxicitat necessària

El descobriment del polipèptid macrocíclic zosurabalpina (Nature, 3-1-2024), que podria ser el primer veritablement nou antibiòtic descobert des de fa dècades, tot i ser un producte obtingut per hemisíntesi en el laboratori, ens recorda que les armes químiques desenvolupades pels organismes vius són una font permanent de recursos terapèutics. Igualment, la pròpia naturalesa tòxica de moltes substàncies naturals, sintetitzades al servei d’unes necessitats defensives, com els mateixos antibiòtics o molts dels denominats metabòlits secundaris de les plantes, ens ofereix immenses possibilitats terapèutiques que, sovint, van associades a uns potencials efectes nocius difícils o impossibles d’evitar.  En alguns casos, quan es tracta de substàncies que l’evolució ha seleccionat precisament per la seva capacitat d’impedir la depredació per part dels herbívors, la toxicitat per als mamífers en general i per als humans en concret predomina de forma molt manifesta enfront del potencial terapèutic. Els alcaloides pirrolizidínics (AP) en són un exemple molt clar i així ho demostra l’historial d’intoxicacions provocades tant en animals com en persones i relacionades amb el consum de certs vegetals amb finalitats tant alimentàries com medicinals. 

Regulació, origen i estructura química

Els AP figuren entre les substàncies  naturals  que, pel seu perill per a la salut humana i animal, han requerit l’elaboració de normes legals que estableixin límits de concentració i d’aptitud per al consum. Així ho fa, per exemple, el Reglament (UE) 2023/915, que va entrar en vigor el passat mes de maig de 2023, relatiu als límits màxims de determinats contaminants en els aliments. En altres àmbits, com és el de les plantes medicinals, i en el context europeu, l’Agència Europea de Medicaments (EMA, per les sigles en anglès) ha fet públiques recomanacions com les que es recullen al document EMA/HMPC/893108/2011 Rev. 1 (2021).

La classe de productes on hi ha risc de presència d’AP, tal com es desprèn de la legislació i normativa tècnica esmentada, són sempre productes vegetals, emprats com a aliments o medicaments, elaborats amb plantes productores d’AP o bé amb possibilitat d’haver-se contaminat amb aquestes plantes. 

El fet que els AP es poden trobar en espècies filogenèticament distants és una mostra de l’èxit evolutiu que aquests metabòlits secundaris han representat com a mecanisme químic de defensa enfront dels herbívors

Crotalaria retusa

Són més de 6000 les espècies de plantes que amb major o menor mesura sintetitzen AP i entre aquestes ho fan de forma especialment abundant les que pertanyen a les famílies boraginàcies, heliotropiàcies, algunes espècies de compostes (Senecio sp., Eupatorium sp., etc) i de fabàcies (Crotalaria sp.). El fet que els AP es poden trobar en espècies filogenèticament distants és una mostra de l’èxit evolutiu que aquests metabòlits secundaris han representat com a mecanisme químic de defensa enfront dels herbívors, gràcies a la seva toxicitat. Constitueixen, els AP, un conjunt variat de centenars de productes que tenen en comú posseir en la seva estructura molecular un nucli de pirrolizidina funcionalitzat amb hidoxils i combinat amb àcids mitjançant enllaços èster. El nucli format pel doble anell de pirrolizidina amb els substituents hidroxílics rep el nom general de necina i els àcids amb què s’enllaça, àcids nècics. Les necines, sintetitzades a partir dels aminoàcids ornitina i arginina, segueixen sempre (llevat de molt poques excepcions) un dels quatre patrons estructurals que es mostren a la imatge. Hem d’afegir, per completar l’explicació, que és molt freqüent que es formin els corresponents N-òxids d’aquestes estructures.

Estructura dels quatre grups de necines amb què es formen els alcaloides pirrolizidínics

Els àcids nècics, sintetitzats a partir dels aminoàcids valina, leucina, isoleucina i treonina, poden tenir estructures diverses, amb un o dos grups carboxílics amb els quals es generen AP amb un enllaç èster o dos i amb possibilitat de formar estructures macrocícliques quan un mateix àcid nècic està doblement esterificat amb una mateixa necina (veure imatge)

Echimidina
(exemple d’AP dièster obert)                 
Tricodesmina
(exemple d’AP dièster macrocíclic)

Toxicitat i exposició

Senecio vulgaris

Les intoxicacions de diverses espècies de bestiar provocades pel consum de plantes amb AP estan documentades des de fa més de cent anys i hi ha casos citats en el segle XVIII que, pels efectes descrits, són clarament atribuïbles, des dels coneixements actuals, a AP.  Senecio jacobea (Gilruth J, 1903) i espècies de Crotalaria (Bull, L.; Dick, A, 1956) foren les primeres plantes reconegudes com a causants d’intoxicacions als EUA. Els principals efectes: dany hepàtic irreversible, sobretot en les intoxicacions per Senecio sp, i també, en el cas d’intoxicacions per Crotalaria sp, afectació pulmonar. Els casos en humans també s’han anat produint per consum, ja sigui de les plantes tòxiques com a aliments o medicaments, o bé per contaminacions de productes comestibles. En són exemples il·lustratius la intoxicació per consum de pa contaminat amb llavors d’Heliotropium sp. a Afganistan els anys 1974-75 o la contaminació de blat per llavors d’Heliotropium lasiocarpum a Tajikistan, l’any 1993, que va provocar prop de quatre mil casos d’intoxicació hepàtica i una seixantena de morts. És remarcable el fet que les plantes poden absorbir els AP per les arrels i això explicaria que plantes no sintetitzadores d’AP els puguin contenir si han crescut en terres contaminades per aquests metabòlits. Així ho varen posar de manifest els estudis fets per M. Nowak et al. (2016) en què observaren com plantes de tarongí (Melissa officinalis), menta (Mentha x piperita), camamil·la (Matricaria chamomilla) i julivert (Petrolselinum crispum), que havien crescut en una terra coberta de restes de Senecio jacobea, als set dies de l’aplicació de la coberta contenien entre 0,1 i 0,5 mg/Kg(pes sec) d’AP propis de Senecio jacobea mentre que les plantes sense coberta vegetal contaminada es mantenien lliures d’AP. I pel que fa a la mobilitat d’aquestes substàncies a través dels teixits animals, poden passar a la llet a través de les glàndules mamàries i també, els AP més liposolubles, poden travessar la placenta. Per descomptat, productes d’origen vegetal com la mel o el pol·len són susceptibles de contenir quantitats considerables d’AP. 

En general pot considerar-se que l’hepatotoxicitat, amb provocació de malaltia venooclusiva, és l’efecte principal i més freqüent en la intoxicació per AP

Amb la casuística de totes les intoxicacions produïdes i els estudis de toxicitat que s’han fet amb animals pot afirmar-se que els AP abasten tot un espectre d’efectes tòxics que inclou l’hepatotoxicitat, la genotoxicitat, la neurotoxicitat i el dany pulmonar. En general pot considerar-se que l’hepatotoxicitat, amb provocació de malaltia venooclusiva, és l’efecte principal i més freqüent en la inotxicació per AP. També cal tenir en compte que hi ha una gran diferència de susceptibilitat als efectes tòxics del AP entre espècies: rates, ratolins, porcs, cavalls i vaques es consideren molt sensibles mentre que ovelles, cabres i conills són menys sensibles. Pel que fa als efectes cancerígens, tot i estar demostrats per a certs animals no s’han pogut demostrar per als humans.

Heliotropium europaeum

Tal com passa amb altres substàncies, són els productes generats per les reaccions metabòliques que tenen lloc principalment en el fetge els que provoquen els efectes tòxics. Com a resultat de l’oxidació dels nuclis de necina per part de les monooxigenases del sistema enzimàtic citocrom P450 es formen derivats pirròlics que, abans de continuar el procés d’oxidació i conjugació que permetria la seva eliminació (aquest és el sentit biològic de les oxidacions microsomals hepàtiques), s’enllacen a proteïnes i bases nitrogenades d’àcids nucleics provocant els efectes tòxics característics. Lògicament les diferències estructurals entre AP influeixien en el seu metabolisme i, per tant, en la seva toxicitat. Es considera, en aquest sentit, que els factors determinants de la toxicitat dels AP són la presència d’un doble enllaç entre els carbonis 1 i 2 de la necina i l’esterificació de l’hidoximetil de la posició 1 amb un àcid nècic ramificat amb un mínim de cinc àtoms de carboni.

Existeixen, els alcaloides pirrolizidínics, com a ingredients químics d’un equilibri ecològic en el qual moltes plantes, essencials per a la nostra vida i de molts altres animals dels quals en depenem, no podrien existir sense aquest recurs defensiu. La seva toxicitat és el preu necessari per a poder compartir la Terra amb aquestes plantes.

Bartomeu Adrover
Director del Laboratori Col·legial

Bibliografia

Jacqueline Wiesner. Regulatory Perspectives of Pyrrolizidine Alkaloid Contamination in Herbal Medicinal Products. Planta Med 2022; 88: 118–124

Sebastian Schramm, Nikolai Köhler and Wilfried Rozhon. Pyrrolizidine Alkaloids: Biosynthesis, Biological Activities and Occurrence in Crop Plants. Molecules 2019, 24, 498

Rute Moreira, David M. Pereira , Patrícia Valentão and Paula B. Andrade. Pyrrolizidine Alkaloids: Chemistry, Pharmacology, Toxicology and Food Safety. Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 1668

Xianqin Wei, Weibin Ruan and Klaas Vrieling. Current Knowledge and Perspectives of Pyrrolizidine Alkaloids in Pharmacological Applications: A Mini-Review. Molecules 2021, 26, 1970

RELATED ARTICLES
- Advertisment -
Google search engine

Relacionados