De la histèria al coneixement

La història de la medicina, com la de qualsevol altre producte del pensament i la cultura humana des de la revolució neolítica, ha estat – i continua essent en molts aspectes – una història androcèntrica i masclista. Impedir l’accés de les dones al coneixement científic del seu propi cos (a Espanya fins l’any 1910 tengueren prohibit l’accés a la universitat) no només ha estat una forma d’abús de poder de la societat patriarcal sobre la dona sinó que ha propiciat la validació de teories i pràctiques mèdiques totalment aberrants i que, a més de ser lesives per a la salut de les dones, han entorpit l’avanç del coneixement. La creença, arrelada ja en les doctrines d’Hipòcrates, que la dona és poc més que un úter ambulant al servei de la reproducció de l’home s’ha arrossegat fins pràcticament als nostres dies i ben avançat el segle XX encara era habitual el diagnòstic d’histèria per a designar tota manifestació patològica femenina, somàtica o psicològica, que escapàs a la comprensió de les infal·libles autoritats mèdiques masculines. Recordem que el terme histèria prové de la paraula grega hystera (ὑστέρα) que significa úter.

Avanços de darrera hora

Durant les darreres dècades s’ha anat suavitzant el biaix androcèntric en la medicina i la investigació de forma que ara comença a ser normal trobar estudis que se centren en posar de relleu les diferències bioquímiques i fisiològiques determinades pel sexe i que repercuteixen en la patogènia i, per tant, en la terapèutica. 

«Durant les darreres dècades s’ha anat suavitzant el biaix androcèntric en la medicina i la investigació»

La resposta del sistema immunitari, els processos inflamatoris, la regulació i la percepció del dolor i, en conseqüència, la forma de manifestar-se determinades patologies on hi intervenen aquests factors marca clares diferències entre homes i dones que, si s’ignoren o es mal  interpreten, com la medicina masculina i masclista ha fet tradicionalment, representen un clar perill per a la salut de les dones. Basti esmentar les cardiopaties isquèmiques (angines de pit i infarts de miocardi) mal diagnosticades, i sovint amb conseqüències fatals, en dones que no manifestaven el típic dolor al pit i al braç esquerre. No va ser fins als anys 1990 quan una sèrie d’estudis (òbviament amb dones i plantejats sense mentalitat androcèntrica) varen demostrar que, molt sovint, les dones que pateixen un atac de cor no presenten cap dolor en el pit sinó que solen queixar-se de mal a l’estómac, al coll i a les espatles; tot això acompanyat de nàusees, fatiga i falta d’alè. 

Que les malalties autoimmunes no afectin majoritàriament als homes també ha contribuït a una certa desatenció i manca de coneixement d’aquestes patologies. Es calcula que un 4 % de la població mundial té alguna malaltia autoimmune i d’aquest col·lectiu un 80 % són dones. En el cas del lupus eritematós sistèmic, una de les més freqüents d’aquestes malalties autoimmunes, la proporció arriba al 90 %.

L’experiència viscuda amb la recent pandèmia de COVID aporta noves evidències d’una resposta immunitària diferent enfront de les infeccions, en aquest cas, víriques. Els individus de sexe masculí presenten un major risc de mort com a resultats de la infecció pel SARS-CoV-2 mentre que les dones tenen més risc de patir COVID de llarga durada. En general, el risc de patir símptomes fins molt després d’una infecció aguda (per qualsevol agent infecciós, no només virus), és superior en individus de sexe femení i pot derivar freqüentment en síndromes identificables com encefalitis miàlgica/fatiga crònica. Tot això concorda amb el fet que la reacció immunitària a les vacunes, així com l’aparició d’efectes adversos, també sol ser superior en les dones. 

Un dels darrers estudis que s’endinsen en la influència de les hormones sexuals en el comportament del sistema immunitari és el de Tadepally Lakshmikanth et al., publicat a la revista Nature el passat 5 de setembre. Els resultats d’aquest treball posen de manifest que l’increment de testosterona i la disminució d’estrògens durant el tractament hormonal en persones trans que fan la transició del sexe femení al masculí, ajusta la producció de diferents classes d’interferó i del factor de necrosi tumoral (TNF) al patró masculí. És a dir, es demostra la influència de la testosterona en la modulació de la resposta immunitària pròpia del sexe masculí on l’interferó I es produeix en menor quantitat que en el sexe femení i per contra, s’activa la producció d’altres mediadors com el TNF, l’interferó gamma i altres interleucines majoritàries en la resposta immunitària masculina. 

Els canvis en la configuració neuronal del cervell durant l’embaràs són una altra de les particularitats femenines que tot just comencen a investigar-se. Un estudi publicat en línia  aquest passat 16 de setembre a la revista Nature Neurosciences (Laura Pritschet et al.) revela la reducció del volum de matèria gris en certes àrees del còrtex cerebral durant la gestació així com l’augment de connectivitat neuronal (axons o matèria blanca). Uns canvis, detectats i seguits per ressonància magnètica, i que poden perdurar durant mesos o anys després del part.  Conèixer i entendre aquesta plasticitat neuronal pot ser la clau per explicar i enfocar millor alteracions com la depressió postpart, el lligam entre preeclàmpsia i demència o per què l’embaràs redueix la migranya i els símptomes de l’esclerosi múltiple. Tal com afirma Emily G. Jacobs, una de les investigadores de l’estudi, “falta molt per entendre la neurobiologia de l’embaràs però no és perquè les dones siguem massa complicades, és perquè les ciències biomèdiques han ignorat històricament la salut de les dones”.

Despotisme farmacoterapèutic: tot per a la dona (suposadament), però sense la dona

Fins que l’any 1993 l’FDA americana va aixecar la prohibició d’incloure dones en edat fèrtil en els assaigs clínics en fase I i II no va començar la lenta correcció d’una greu manca d’informació sobre els efectes reals dels medicaments en els cossos de les dones. L’exclusió s’havia decidit l’any 1977 després de l’espant provocat per la toxicitat de la talidomida, un fàrmac que es va autoritzar i posar en circulació a Europa, Austràlia i el Canadà ignorant els terribles efectes teratogènics que podia provocar. Amb la talidomida es tractava, suposadament, d’evitar l’ansietat, l’insomni i les nàusees matutines en les dones embarassades però ningú s’havia preocupat d’investigar si els fàrmac travessava la placenta i com podia afectar el fetus. Frances Oldham Kelsey, la farmacòloga i revisora de l’FDA es va negar (anys 1960 i 1961) a permetre l’autorització de la talidomida als Estat Units davant tan poca informació i va evitar el desastre en el seu país. La manca de rigor en els assaigs clínics i el perillós biaix de gènere era, a ulls d’ara, una evidència contra la qual poca gent, en aquell moment, era capaç de reaccionar. 

La mateixa despreocupació per un coneixement dels efectes adversos dels fàrmacs en el cos de la dona va dur a generalitzar el consum des dels anys 1930, en aquest cas també als EUA, de l’estrogen sintètic dietilestilbestrol com a preventiu d’avortaments espontanis i parts prematurs  i dels combinats d’estrògens naturals conjugats per a millorar, segons afirmava la publicitat, la qualitat de vida de les dones postmenopàusiques i (atenció al detall !) també dels esposos que s’estalviaven haver d’aguantar dones amb problemes i malhumorades. Als anys 1940, un anunci del Premarin, una de les marques d’aquest còctel estrogènic ho deia ben clar: “als marits també els agrada” mostrant imatges de dones somrients devora homes satisfets. La bimbolla d’aquesta felicitat fictícia, inflada per una indústria farmacèutica poc escrupolosa i mal regulada dins un context tendenciosament patriarcal i masclista, esclatà amb les evidències dels molts de càncers (entre altres greus efectes adversos) provocats per aquells tractaments. En el cas del dietilestilbestrol, l’any 1971, es va descobrir l’aparició de càncers vaginals també en les filles de mares que havien pres el fàrmac.

Amb els ansiolítics, com el meprobamat durant els anys cinquanta i les benzodiazepines ja dins els 1960s, també es replicà el model d’explotació, sense les mínimes comprovacions prèvies de seguretat, de les circumstàncies fisiològiques i anímiques de les dones, especialment de les «estressades» (o histèriques, com moltes benpensants ments masculines deien) mestresses de casa. Un anunci d’una marca d’oxazepam, del fabricant Wyeth, no podia ser més revelador de la mentalitat masclista que motivava i justificava l’abús d’uns fàrmacs que sobretot servien, com els preparats estrogènics, perquè les dones acceptassin més submises el paper de mares, esposes i cuidadores abnegades de la llar i la família. Tal com es veu a la imatge adjunta, amb una dona «empresonada» pels estris de feina, el missatge diu: «No la pots alliberar, però pots fer que estigui menys nerviosa». També haguessin pogut afegir, amb raó, allò de: «al marit també li agrada». 

Superar la farmacologia androcèntrica

Encara que a partir dels anys noranta l’FDA i les autoritats sanitàries europees (aquestes a partir del 2005) varen començar a sistematitzar la inclusió de dones en els assaigs clínics, la supressió del biaix de subrepresentació femenina ha persistit.  El 70 % dels fàrmacs que es varen haver de retirar del mercat pels seus efectes adversos entre 1997 i 2000 mostraven molta més toxicitat en dones que en homes. Exemples com el del zolpidem, un somnífer anàleg de benzodiazepines, palesen el risc de sobredosificació en dones, per falta dels estudis clínics previs adequats: després de la seva aprovació l’any 1992 es va haver de rebaixar en un 50 % la dosi recomanada en dones degut a la major freqüència i gravetat dels efectes secundaris en comparació al sexe masculí. Un estudi de l’any 2020 (Jin et al.) va revelar que de 740 assaigs clínics de tractaments cardiovasculars duits a terme entre 2010 i 2017 només un 38 % de participants foren dones. I si s’inclou una proporció adequada de dones en els estudis, la necessària anàlisi de diferències observades en funció del sexe no sempre es fa. Un estudi de l’any 1997 sobre els efectes de la digoxina apuntava al bon comportament d’aquest fàrmac en general. Després de separar per sexes i analitzar els resultats obtinguts (Rathore et al . 2002) va resultar que hi havia un increment significatiu de la mortalitat entre les dones i la taxa d’hospitalitzacions per atac de cor no disminuïa tant com en els homes. 

Entrats en la segona dècada del segle XXI continua essent millorable la representació femenina en l’avaluació de la qualitat dels fàrmacs i es calcula (Younes Benjeaa, Yves Geysels, 2020)  que només en un 35 % dels assaigs clínics amb representació femenina es du a terme el posterior estudi diferencial segons sexes.  El fet és, segurament com a conseqüència directa d’aquesta deficiència, que ente les dones es produeixen gairebé el doble de reaccions adverses als medicaments que entre els homes.

«Els factors farmacocinètics són, sens dubte, claus per a entendre moltes de les diferències entre homes i dones pel que fa a la resposta als medicaments»

En les proves preclíniques comença ja el biaix de gènere. Un 80 % dels estudis amb animals es fa amb mascles i això pot condicionar, i molt, els resultats i les conclusions. L’estabilitzador del ritme sinusal dofetilida, per exemple, provoca arrítmies en el 30 % dels conills d’experimentació mascles mentre que aquest efecte advers afecta al 100 % de les femelles. I, a més, les arrítmies es produeixen a dosis la meitat de baixes que en els mascles. Segurament la diferència ve determinada per la influència de la testosterona en l’escurçament de l’interval QT (la contracció i posterior relaxament dels ventricles del cor) de l’electrocardiograma. És esperable, com de fet així passa, que per aquest condicionant hormonal les dones siguin més susceptibles de patir increments de l’interval QT com a efecte advers de fàrmacs d’acció cardíaca. Tenir en compte, per tant, les diferències de comportament dels animals d’experimentació, en funció del sexe, enfront dels tractaments farmacològics és una primera oportunitat per preveure efectes adversos de cardiotoxicitat o de qualsevol altra classe de reacció adversa on els factors lligats al sexe hi puguin estar implicats. Com també és important, pel mateix motiu, considerar la dotació cromosòmica masculina o femenina de les línies cel·lulars animals o humanes emprades en els estudis in vitro.

Els factors farmacocinètics són, sens dubte, claus per a entendre moltes de les diferències entre homes i dones pel que fa a la resposta als medicaments. A les diferències en l’activitat metabolitzadora dels citocroms P450 (per a alguns fàrmacs superior en dones i per a altres inferior) s’hi ha d’afegir un menor ritme de filtració glomerular en les dones. L’absorció intestinal també pot estar incrementada en alguns fàrmacs per una menor activitat de la glicoproteïna P, un transportador de membrana que es troba en els enteròcits (i altres teixits) i que expulsa de la cèl·lula substàncies xenobiòtiques com els fàrmacs. Com a resultat, la concentració màxima dels fàrmacs en el cos de la dona, per una mateixa dosi, tendeix a ser superior que en l’home i el temps d’eliminació més prolongat. Que les diferències farmacocinètiques es correlacionen clarament amb la major proporció d’efectes adversos provocats en les dones sembla provat per treballs com el d’Irving Zucker i Brian J. Prendergast (2020): segons l’estudi d’aquests autors, un 96 % dels fàrmacs amb diferències farmacocinètiques estaven associats a més afectes adversos en dones que en homes.

Lentament, i amb no poques dificultats, la ciència, va construint una imatge de la dona i la seva salut ajustada a la realitat i, per tant, allunyada dels estereotips que la medicina androcèntrica ha defensat durant mil·lennis. A aquest procés hi està contribuint, sens dubte, la incorporació (vetada fins fa molt poc per les autoritats patriarcals) de ments femenines a la investigació; una  incorporació sense la qual hauria estat impossible substituir invents masclistes com la «histèria femenina» per un coneixement de la fisiologia humana rigorós i sense biaixos de gènere.