Gabapentinoides en indicacions fora de fitxa tècnica (off-label)

El grup de fàrmacs gabapentinoides inclou la pregabalina i la gabapentina, dos fàrmacs amb característiques molt similars que en els darrers anys han multiplicat de forma imparable el seu consum. Segons un informe de l’Agència Espanyola de Medicaments i Productes Sanitaris (AEMPS) el consum de gabapentina i pregabalina entre 2008 i 2016 va augmentar un 17% i un 125% respectivament. 

Es va dur a terme un estudi observacional a Navarra l’any 2020 amb 9.778 pacients amb tractament amb pregabalina o gabapentina i els resultats mostren que aquests medicaments es prescrivien per indicacions no autoritzades per l’AEMPS en fixa tècnica (Off-label) en més del 56% dels casos. L’edat mitjana dels pacients era de 67,5 anys (DE: 16,6) i un 61% eren dones. 

Es planteja que aquesta elevada prevalença d’ús podria obeir a una estratègia de reducció d’altres grups com els opiacis en el dolor crònic o les benzodiazepines. 

Pregabalina i gabapentina són anàlegs estructurals del GABA i, encara que no es coneix exactament el seu mecanisme d’acció, es creu que actuen disminuint l’excitabilitat de la membrana cel·lular de les neurones. L’efecte anticonvulsionant i analgèsic seria degut a l’activació dels canals de calci presinàptics, el que reduiria l’alliberació d’alguns neurotransmissors associats al dolor i a la propagació de convulsions. 

Indicacions

Els gabapentinoides tenen indicació aprovada per a l’epilèpsia, el dolor neuropàtic i, en el cas de la pregabalina, pel Trastorn d’Ansietat Generalitzat (TAG), però el seu ús més extens és en indicacions no recollides en fitxa tècnica, com la fibromiàlgia, la síndrome de cames inquietes, ciàtica o lumbàlgia.  

L’any 2009 la EMA va rebutjar la indicació de pregabalina en fibromiàlgia per falta d’eficàcia demostrada i un balanç benefici/risc desfavorable. 

Usos amb fins analgèsics

El dolor neuropàtic és definit per la International Association for the Study of Pain com el dolor causat per una lesió o malaltia del sistema somatosensorial. Aquesta definició s’ha actualitzat per distingir el dolor neuropàtic del que és nociceptiu o el que està associat amb una sensibilització central (com el cas de la fibromiàlgia). 

Molts documents de consens manifesten que l’abordatge del dolor no oncològic s’ha de basar en una estratègia personalitzada, en la que la prescripció de medicaments només sigui una part i es tinguin en compte les opcions no farmacològiques, com l’exercici físic, la teràpia cognitivoconductual o la meditació. 

«Gabapentina i pregabalina no han demostrat ser superior als ADT en el dolor neuropàtic, no es recomana el seu ús com a analgèsics general, ni a demanda, i no estan indicats en el dolor nociceptiu.»

Una revisió sistemàtica publicada l’any 2015 en el LANCET recomana pel tractament del dolor neuropàtic, com a fàrmacs de primera línia, els gabapentinoides, els antidepressius tricíclics (ATC) i els ISRS (venlafaxina i duloxetina). Els menors NNT (nombre necessari a tractar per obtenir benefici) corresponia als ATC, tramadol, opiodes majors i toxina botulínica. Amb el NNH (nombre de pacients per causar un efecte advers) la gabapentina mostrava un perfil de seguretat adequat (NNH = 25,6). 

El NEJM va publicar un assaig clínic sobre l’eficàcia de pregabalina en ciàtica on 108 pacients varen rebre pregabalina i 101 placebo. Com a variable principal es va definir el dolor a la cama a les 8 setmanes considerant una millora clínica rellevant una reducció d’ 1,5 punts en l’escala visual de 0 a 10. L’estudi conclou que la pregabalina no va ser millor que placebo en la reducció del dolor en pacients amb ciàtica i la incidència d’efectes adversos va ser significativament major en el grup de pregabalina. 

Gabapentina i pregabalina no han demostrat ser superior als ADT en el dolor neuropàtic, no es recomana el seu ús com a analgèsics general, ni a demanda, i no estan indicats en el dolor nociceptiu. 

Perfil de seguretat

Des de fa uns anys els professionals sanitaris alerten del mal ús i dels problemes d’addicció que poden produir aquests fàrmacs i la pregabalina ha estat inclosa recentment en el llistat de medicaments de classe C a UK i a la llista V de substàncies controlades als EUA. Els usuaris la descriuen com la droga ideal, amb efectes dissociatius i d’eufòria quan es mescla amb opioides. 

Els efectes adversos més freqüents són els problemes de l’equilibri i el mareig. Aquests fàrmacs són coneguts com a “budweisser drugs” (en al·lusió a la marca de cervesa) perquè indueixen un estat d’embriaguesa similar. Aquest fet ha estès més encara l’ús recreatiu del gabapentinoides. 

Els fàrmacs gabapentinoides també estan relacionats amb depressió, trastorns del comportament i idees suïcides en fins a un 10% dels pacients que han iniciat un tractament amb aquests principis actius. Si es prenen associats a hipnosedants, antidepressius, antipsicòtics o analgèsics opioides existeix la possibilitat d’un increment del risc de disminució de l’estat d’alerta, somnolència, caigudes i fractures. Altres efectes adversos són l’augment de pes, la depressió respiratòria, els trastorns hematològics i les malformacions cardíaques en els fetus. 

Es presenta un equilibri difícil entre seguretat i eficàcia en aquests medicaments inclús en les seves indicacions autoritzades. 

Gabapentinoides i opioides: combinació potencialment mortal

Existeix una gran preocupació sobre l’ús combinat de gabapentinoides i opioides. La gabapentina i la pregabalina poden potenciar l’efecte sedant i depressor del Sistema Nerviós Central produït pels opioides. Diversos estudis conclouen que aquests dos fàrmacs produeix un augment de risc de mort en pacient que prenen opioides. 

Molts casos de morts per gabapentinoides notificades es deuen a l’ús concomitant amb opiacis i també s’ha vist que el mal ús o l’abús de gabapentinoides és més freqüent en pacients que ja rebien un tractament amb opioides. 

Tot i que el 2019 la FDA va emetre una alerta informant de l’augment del risc de depressió respiratòria en pacients amb tractament concomitant de gabapentinoides i depressors del SNC, els estudis mostren una alta prevalença de l’ús d’aquesta combinació. 

A més, els opioides alenteixen el trànsit intestinal i pot incrementar la biodisponibilitat de la gabapentina, incrementant el risc de sobredosis i mort. 

Tampoc són una bona opció en pacients que consumeixen depressors del SNC (alcohol, benzodiazepines…) ni en pacients amb antecedents d’abús a substàncies. 

«es posa de manifest la necessitat d’implantar una estratègia de desprescripció  de gabapentinoides per adequar el seu ús i disminuir els potencials problemes de seguretat i abús relacionats amb aquests fàrmacs»

Desprescripció

Davant aquest escenari es posa de manifest la necessitat d’implantar una estratègia de desprescripció  de gabapentinoides per adequar el seu ús i disminuir els potencials problemes de seguretat i abús relacionats amb aquests fàrmacs. 

En la majoria d’indicacions off-label en les que s’usen (fibromiàlgia, lumbàlgia, tremolor essencial, profilaxis de migranyes, síndrome de cames inquietes) no són fàrmacs d’elecció i per això s’hauria de reservar el seu ús per quan el tractament de primera línia estigui contraindicat o sigui ineficaç. 

La desprescripció dels gabapentinoides ha de ser gradual (7 dies) para evitar la síndrome d’abstinència que pot causar insomni, nàusees, sudoració i ansietat. 

La revisió periòdica del tractament és essencial i es podria estructurar de la següent forma: a les 4 setmanes d’iniciar el tractament, a les 4-6 setmanes després d’un canvi de tractament i mensualment en pacients amb historial d’abús de substàncies. 

En un pacient que respon al tractament es pot fer un intent de reducció de la dosi passats 6 mesos des de l’inici amb l’objectiu d’interrompre-ho definitivament si la seva evolució ho permet. La suspensió del tractament també es pot plantejar en pacients que no responen al tractament, si no es toleren els efectes adversos, si es detecta falta d’adherència, embaràs o lactància. 

Conclusions

S’han creat un excés de suposats beneficis en indicacions no autoritzades per l’AEMPS en fixa tècnica que no han estat confirmades amb el pas del temps i els estudis no confirmen la seva eficàcia. 

L’imparable increment del consum de gabapentinoides amb finalitat analgèsica no està justificat ni des del punt de vista de la seva eficàcia ni de la seva seguretat. És vital avaluar la resposta al tractament analgèsic amb escales específiques i anticipar-nos als problemes de seguretat, seguint una estratègia d’abordatge del dolor crònic consensuada amb el pacient.