Hepatitis D

L’hepatitis D és causada pel virus de l’hepatitis D (VHD), un petit virus ARN que depèn del virus de l’hepatitis B (VHB) per entrar als hepatòcits i assemblar i secretar els virions recent formats. La infecció per VHD pot passar com una coinfecció aguda amb el VHB quan tots dos virus s’adquireixen junts o com una superinfecció quan el VHD infecta una persona que té una infecció crònica pel VHB. La coinfecció aguda pel VHD i el VHB va seguida de l’eliminació de tots dos virus en aproximadament el 95% dels pacients, mentre que més del 90% de la sobreinfecció pel VHD dóna com a resultat una infecció crònica per VHD i VHB. En comparació amb l’hepatitis B crònica sola, l’hepatitis D crònica s’associa amb una progressió més ràpida a cirrosi i una incidència més gran de mortalitat relacionada un cop s’ha establert la cirrosi.

AGENT CAUSAL

El virus de l’hepatitis D, de la família Kolmioviridae, té una cadena única RNA, i és el virus humà més petit, considerat defectuós perquè necessita la presència del virus de l’hepatitis B (VHB) (concretament de l’antigen S, HBsAg) per passar a infectar a l’hoste, atès que no codifica proteïnes estructurals. Per mecanismes poc coneguts, és característic que hi hagi una supressió de la replicació VHB en aquestes circumstàncies. El VHD, a través de l’HBsAg que l’envolta, pot entrar a l’hepatòcit, on codificarà una proteïna única, l’antigen Delta, amb dues isoformes: una de petita essencial per a la replicació viral, i una gran essencial per a l’assemblatge de noves partícules virals. Se suggereix que el dany hepàtic ve intervingut per la resposta immune de l’hoste, amb especial participació dels limfòcits T-CD4+, i citocines inflamatòries com l’interferó gamma, però també hi ha dubtes sobre una possible activitat citopàtica directa del virus a l’hepatòcit.

EPIDEMIOLOGIA

Aproximadament el 5% de tots els pacients positius per a l’antigen de superfície del virus de l’hepatitis B (HBsAg) estan coinfectats amb el VHD, 10 a 12 milions de casos a tot el món. Tot i això, les regions hiperendèmiques experimenten taxes més altes de coinfecció i les taxes de detecció poden variar en diferents àrees del món. 

El 2017, s’estimava que la prevalença del VHB a la Unió Europea (UE) és de l’1,6%,més de 7 milions de casos crònics de VHB. 

Segons el 2º estudi de seroprevalença a Espanya, la prevalença d’infecció activa (AgHBs positiu) a la població de 20 a 80 anys va ser de 0,22% i el percentatge d’anti-VHD positiu en portadors de l’AgHBs va ser del 7,7% . A la conca mediterrània o als països de l’est d’Europa entre el 5 i el 10% dels pacients amb HBsAg positiu presenten coinfecció per VHD. Tot i que les guies recomanen realitzar a tots els pacients amb infecció pel VHB la determinació del VHD, a la pràctica pot haver-hi un infradiagnòstic perquè no es realitza per rutina. Pel que fa a la variabilitat genètica, s’han descrit 8 genotips del VHD amb diferents propietats i distribució geogràfica. La infecció pel genotip 1, el més prevalent a Europa, està associada amb un pitjor pronòstic de la malaltia.

L’hepatitis D crònica (HDC) s’associa amb una progressió més ràpida de la fibrosi i la cirrosi, i una aparició més primerenca de complicacions hepàtiques i probabilitat de trasplantament de fetge. A més, la HDC presenta un risc 3,8 vegades més gran de desenvolupar cirrosi hepàtica en comparació amb els pacients infectats només amb el VHB i els pacients experimenten un risc 1,28 vegades més gran de desenvolupar carcinoma hepatocel·lular. En general, la taxa de mortalitat a 5 anys augmenta en pacients amb coinfecció per VHB/VHD en comparació dels pacients monoinfectats per VHB.

CLÍNICA

Les presentacions clíniques de la infecció poden variar de formes agudes benignes, formes cròniques de vegades asimptomàtiques a quadres d’hepatitis fulminant. La infecció per VHD sempre passa amb la presència de VHB. Encara que sembla demostrat que la replicació del VHD alenteix o inhibeix la del VHB, freqüentment tots dos virus contribueixen al dany hepàtic resultant en una malaltia de més severitat. Tot i que no és regla general en tots els pacients, és molt freqüent la ràpida progressió de la malaltia a cirrosi.

La infecció simultània per VHD i VHB (coinfecció) normalment condiciona una hepatitis aguda, sovint autolimitada i indistingible d’una hepatitis aguda per VHB exclusivament. El percentatge de pacients que cronifiquen a la coinfecció és similar al de pacients que cronifiquen a la monoinfecció per VHB. La infecció per VHD en pacients prèviament infectats per VHB (sobreinfecció) sol tenir un pitjor pronòstic, causa una hepatitis aguda severa o una exacerbació duna hepatitis B crònica. L’evolució a una forma crònica d’hepatitis per VHD passa gairebé en la totalitat dels pacients.

DIAGNÒSTIC

És important recalcar que no cal cercar la presència de VHD en absència del VHB. Moltes vegades, a més, caldrà detectar determinats marcadors del VHB, per realitzar una caracterització precisa de la infecció per VHD. El diagnòstic microbiològic del VHD es basa en la detecció i/o quantificació d’antígens, anticossos i del genoma del virus. Les mostres d’elecció són el sèrum i, en determinades ocasions, la biòpsia hepàtica.

MARCADORS SEROLÒGICS

Detecció antigen codificat pel mateix virus, (HDAg)

En la infecció aguda, l’antigènemia és molt transitòria i, per això, pot passar desapercebuda. És lleugerament més duradora en els pacients immunodeprimits. A la fase crònica, encara que hi ha alts títols d’HDAg i la seva presència circulant és més prolongada, la major part estan formant complexos amb anticossos, per la qual cosa la seva detecció és més complexa. És possible, però, la seva detecció sota condicions desnaturalitzants capaces de trencar els complexos antigen/anticòs.

Detecció d’anticossos anti-VHD

Hi ha sistemes de detecció d’anticossos totals (IgG+IgM) així com sistemes que detecten separadament anticossos anti-VHD de classe IgG i IgM. Els primers anticossos s’eleven al cap de poques setmanes de la infecció. La seroconversió és una bona manera de diagnosticar la infecció en aquestes fases inicials. La presència exclusiva d’anticossos de classe IgM també és indicativa d’aquesta fase de la infecció. Encara que la IgM aviat desapareix en les formes autolimitades i en les formes agudes, pot ser molt perdurable en les formes cròniques, especialment en les sobreinfeccions (VHD sobre VHB). Una bona manera de diferenciar les sobreinfeccions de les coinfeccions (VHD + VHB) és que, en aquest darrer cas, coexisteix la IgM anti-VHD amb la IgM anti-HBc. És freqüent que, en pacients amb infecció crònica, la IgM mostri un declivi (i fins i tot desaparegui) després del tractament efectiu o després del trasplantament.

MARCADORS MOLECULARS

Els marcadors moleculars a la infecció (coinfecció/sobreinfecció) pel VHD estan basats en la detecció i caracterització de l’ARN del VHD.

ARN del VHD

L’ARN del VHD és el marcador de replicació viral a la infecció pel VHD i roman detectable en tots els pacients amb infecció aguda i crònica. Aquest marcador es negativitza amb l’aclariment viral ja sigui de manera espontània o bé per acció del tractament. A diferència del VHB i el VHC, la càrrega viral del VHD no es correlaciona amb cap marcador clínic d’activitat o de l’estat de la malaltia hepàtica; no obstant això, la seva quantificació sí que té utilitat en la monitorització del tractament antiviral quan està indicat. La disminució del nivell d’ARN del VHD i del títol de HBsAg durant el tractament pot representar un indicador de l’èxit terapèutic.

Genotips del VHD

En base a la variabilitat genètica, s’han descrit 8 genotips del VHD amb diferents propietats i distribució geogràfica. La infecció pel genotip 1, el més prevalent a Europa, està associada amb un pitjor pronòstic de la malaltia. 

MARCADORS TISSULARS DE LA INFECCIÓ

Tant la detecció de l’HDAg com de l’ARN de VHD es poden fer sobre biòpsies hepàtiques. Tot i que tradicionalment s’ha considerat com a criteri de referència l’absència de virus en teixit hepàtic per considerar un pacient curat, és cert que les tècniques histològiques són tedioses, lentes i de difícil interpretació i que les tècniques de detecció de genomes i antígens en sang circulant cada vegada són més sensibles i específiques, per la qual cosa les primeres han entrat en desús actualment.

TRACTAMENT

L’objectiu del tractament és erradicar la infecció o, almenys, aconseguir una supressió virològica duradora del VHD i del VHB. La supressió de la replicació del VHD s’evidencia per la negativització de l’ARN viral o de l’HDAg en sèrum i fetge. Indirectament, el control de la infecció per HBV també té un efecte en el del VHD, per la qual cosa és desitjable l’aclariment de l’HBsAg i l’elevació de l’anti-HBs. La presència d’antiHB prevé de la infecció per VHB i de VHD. Tot i això, pacients que han aclarit l’HDAg però no compten amb anti-HBs poden tornar a infectar-se per VHD.

Fins fa poc, el interferó alfa (IFNα) estàndard i principalment la seva forma pegilada (pegIFNα) era l’única opció de tractament per a l’hepatitis D crònica.

Cal destacar la comercialització des de l’1/02/2024 al nostre país d’un nou principi actiu anomenat bulevirtida la incorporació de la qual a l’arsenal terapèutic suposa un gran pas endavant en la lluita contra la més greu de les hepatitis víriques, que progressa més ràpidament a estadis avançats de fibrosi i augmenta, per tant, el risc de cirrosi i càncer hepàtic en major mesura que altres virus d’hepatitis.

PEGINTERFERÓ ALFA

L’únic fàrmac que sense tenir indicació expressa es recomana per a la infecció pel VHD és el peginterferó α, generalment en règims de 48 setmanes, amb una regla de parada en setmana 24 per a pacients que no obtenen un descens significatiu del RNA-VHD, ja que la probabilitat de resposta en aquest cas es redueix al 5%. Sembla que el mecanisme d’acció es basa en la seva activitat sobre el VHB més que sobre el mateix VHD o en els seus efectes immunomoduladors, però les taxes de resposta virològica sostinguda són baixes. Com en altres hepatitis, en casos d’infecció fulminant i hepatopatia terminal pot ser necessari el trasplantament de fetge.

A més de ser un fàrmac mal tolerat, presenta l’inconvenient que les recidives del VHD són, de vegades, tardanes, comprovant-se en observacions posteriors que aquesta resposta viral es mantenia tan sols en un 12% en un seguiment a 4,3 anys.

BULEVERTIDA

El nou fàrmac és un lipopèptid lineal derivat del domini preS1 de la proteïna L de superfície del virus de l’hepatitis B que està format per 47 aminoàcids i presenta un residu de miristoil unit al residu de glicina en posició N-terminal i un altre d’amida unit al residu de glicina a C-terminal.

Antiviral inhibidor del receptor del polipèptid cotransportador del taurocolat de sodi (NTCP), un transportador de sals biliars, i com a conseqüència bloqueja l’entrada dels  VHB) i VHD als hepatòcits. En pacients amb hepatitis D crònica (predominantment genotip 1) i malaltia hepàtica compensada, bulevirtida ha demostrat eficàcia quant a resposta virològica (disminució del nivell d’ARN del VHD) i bioquímica (normalització del nivell sèric d’ALT). És el primer fàrmac indicat específicament en aquesta malaltia i es pot considerar una opció recomanable en aquests pacients.

Encara que no se sap la durada òptima del tractament, aquest ha de continuar mentre s’associï a un benefici clínic. Cal considerar interrompre el tractament en cas de seroconversió mantinguda (6 mesos) de l’HbsAg o pèrdua de resposta virològica i bioquímica.

Indicacions autoritzades: Bulevirtida està indicat per al tractament de la infecció crònica per VHD en pacients adults positius per a ARN del VHD en plasma (o en sèrum) amb malaltia hepàtica compensada.

Finançament SNS: Es restringeix a pacients amb evidència de fibrosi significativa, la malaltia dels quals ha respost inadequadament o que no són elegibles per a la teràpia utilitzada en pràctica clínica habitual per intolerància o contraindicació.

PREVENCIÓ

La principal mesura profilàctica és la vacunació davant del VHB. La profilaxi passiva amb immunoglobulina antiHBV no ha demostrat prevenir completament la reinfecció per VHD en pacients trasplantats. Hi ha diferents estudis d’administració de vacunes específiques davant de VHD en models animals. Les vacunes assajades es basen en fragments de l’HDAg modificats per tractaments químics, produïts per enginyeria genètica o de pèptids sintètics de l’antigen esmentat. Encara que els resultats són prometedors quant a la seva capacitat immunògena, es dubta de la rendibilitat econòmica en la seva producció i administració atès que, la vacuna de l’hepatitis B és efectiva davant de l’hepatitis D i que caldria identificar primer la població que es podria beneficiar-ne del seu ús (portadors crònics de HBsAg).