Rosa Mª García Ferrer – Centre d’Informació del Medicament
Les lipoproteïnes són complexos de lípids i proteïnes específiques, apolipoproteïnes, que tenen com a funció el transport de lípids en un medi aquós com és la sang. A l’estructura de les lipoproteïnes es distingeixen 2 parts: nucli i escorça. Al nucli es troben els lípids més hidròfobs (èsters de colesterol i triglicèrids), mentre que formen part de l’escorça els dominis més polars dels fosfolípids i el colesterol no esterificat, a més dels dominis més polars de les apolipoproteïnes. Les apolipoproteïnes s’anomenen en funció d’una lletra i un nombre, des de l’apo A-I fins a l’apo M.
El descobriment de la lipoproteïna (a) (Lp(a)) es remunta l’any 1963 quan el genetista Kare Berg la va identificar en el sèrum de pacients que havien patit un infart de miocardi.
Què és la Lipoproteïna(a)?
La Lp(a) és un tipus de lipoproteïna de síntesis i catabolisme hepàtic similar a la lipoproteïna de baixa densitat (LDL), però que se’n diferencia per la presència d’una apolipoproteïna específica, l’apo(a), que s’uneix a l’apo B-100 per un pont disulfur.
La seqüenciació del gen d’apo(a) (LPA) el 1987 va demostrar que l’apo(a) és una proteïna hidrofílica i altament glicosilada, amb un elevat grau d’homologia amb el gen del plasminogen. Conté uns característics dominis anomenats kringles, que són estructures de 80-90 aminoàcids organitzats en un triple bucle. L’apo(a) conté 2 tipus de kringle (K), el IV i el V, així com un domini proteasa sense activitat proteolítica. Mentre que a cada molècula d’apo(a) hi ha només una còpia de KV i del domini proteasa, hi ha 10 subtipus de kringle KIV, que s’enumeren de l’1 al 10 (KIV1-10). Tots ells presenten una única còpia per molècula amb l’excepció del KIV-2 que en pot presentar des d’una fins a més de quaranta.
Per tant, el nombre de repeticions de KIV-2 es relaciona directament amb la longitud i el pes molecular de l’apo(a) i és inversament proporcional a la mida de les isoformes d’apo(a), al nombre de partícules circulants a la sang i al risc cardiovascular.
La concentració de Lp(a) està determinada al voltant d’un 90% per l’herència codominant al gen LPA. D’aquesta manera, la concentració de Lp(a) és força estable al llarg de la vida adulta, lleugerament més alta (5-10%) en dones que en homes i també varia amb la raça, sent aquesta major, en ordre creixent, en persones d’ètnia xinesa, caucàsica, sudasiàtica i negra. L’embaràs duplica les concentracions de Lp(a), i hi ha un lleuger augment a la menopausa.
La concentració de Lp(a) no canvia substancialment amb el cicle dejuni-situació postprandial, ni amb l’exercici físic, ni amb la dieta, però si es veu alterada en malaltia hepàtica greu i augmentada en malaltia renal greu i malalties inflamatòries cròniques, hipotiroïdisme i tractament amb hormona del creixement.
Factors patogènics de la Lp(a)
La Lp(a) posseeix potencial aterogènic i proinflamatori, i hi ha indicis que és més aterogènica que les partícules de LDL. Això podria explicar-se en primer lloc per la tendència a l’acúmul de Lp(a) a la paret arterial, i en segon lloc, per la capacitat de la Lp(a) tant per iniciar la inflamació vascular, com per facilitar la progressió de la lesió arteriosclerosa. Els fosfolípids oxidats, que són majoritàriament transportats al sèrum per Lp(a), han estat proposats com a mediadors importants en els mecanismes proinflamatoris i procalcificants sobre la paret vascular o a nivell de les vàlvules cardíaques.
La Lp(a) podria presentar també capacitat protrombòtica per augment de la coagulació o per inhibició de la fibrinòlisi.
Els estudis epidemiològics i genètics donen suport ferm a una probable associació causal directa i contínua entre els alts nivells plasmàtics de Lp(a) i un major risc de malaltia cardiovascular arterioscleròtica (ASCVD, sigles en anglès) i estenosi de la vàlvula aòrtica (EVA). Les dades emergents suggereixen que els alts nivells de Lp(a) poden conferir un risc més gran d’ASCVD i EVA que el c-LDL.
Nivells de Lp(a) i risc cardiovascular
Actualment es considera una Lp(a) de baix risc la que està per sota de 30 mg/dl (62 nmol/l). El risc de Lp(a) augmenta lleugerament en nivells de 30 mg/dl (62 nmol/l) a 50 mg/dl (105 nmol/l) i es torna clínicament rellevant per damunt 50 mg/dl (105 nmol/l), associats a un major augment del RCV.
La Societat Espanyola d’Arteriosclerosi proposa establir quines concentracions de Lp(a) suposen un increment de risc per a un subjecte determinat tenint en compte el seu RCV global. Segons dades obtingudes de l’UK Biobank, una concentració de Lp(a) de 50 mg/dl (115 nmol/l) incrementa el RCV absolut d’una persona amb un RCV global basal del 10% al llarg de la vida en un 4% i fins a un 10% en una persona amb un RCV basal del 25%. Per la seva banda, un valor de Lp(a) de 100 mg/dl (230 nmol/l) augmentaria el risc absolut al llarg de la vida un 9,5 i 24%, respectivament. És a dir, que l’impacte sobre el RCV de les concentracions de Lp(a) està condicionat també pel risc global basal de l’individu, per la qual cosa es requereix una actitud clínica personalitzada, i es recomana, per a una mateixa concentració de Lp(a), un maneig més intens dels factors de risc en pacients que ja tenien un risc elevat.
Per altra banda, l’aplicació de la nova calculadora de risc Lp(a) proposada pel document de consens de l’European Atherosclerosis Society, posa en relleu que hi ha una considerable infraestimació del RCV si la concentració de Lp(a) és elevada i no es té en compte, i que la intervenció sobre factors de risc com el colesterol c-LDL i la pressió arterial pot mitigar almenys part del risc global, encara que no es modifiquin els nivells de Lp(a).
En conclusió, encara que no hi ha un consens sobre com incorporar el risc atribuïble a l’elevació de Lp(a) als models convencionals d’estimació de risc, la determinació dels nivells de Lp(a) pot contribuir a refinar l’estimació del RCV almenys semi-quantitativament.
L’únic sistema amb accés públic per calcular el RCV, incloent-hi la Lp(a), està disponible en línia a l’adreça web: https://www.lpaclinicalguidance.com.
Quan s’ha de determinar Lp(a)?
El cribratge de Lp(a) és rellevant en:
- Pacients amb hipercolesterolèmia familiar o ASCVD prematura i sense altres factors de risc identificables.
- Pacients amb antecedents familiars de ASCVD prematura o nivells alts de Lp(a).
- Individus amb risc moderat o a prop dels llindars de decisió del tractament per millorar la classificació del risc.
- Com que els nivells de Lp(a) poden augmentar després de la menopausa, és raonable realitzar una segona mesura, especialment si els nivells premenopàusics estaven al límit.
D’altra banda, és recomanable la determinació dels nivells de la Lp(a) en aquells pacients amb un risc intermedi, moderat o alt de malaltia cardiovascular.
De forma general, seria aconsellable fer una determinació de Lp(a) a tota la població almenys una vegada a la vida, fent-la coincidir amb una altra extracció per a un perfil lipídic.
Tractament de la Lp(a) elevada
A diferència d’altres partícules lipoproteiques, la concentració plasmàtica de Lp(a) no es modifica de forma rellevant amb els canvis a la dieta i l’estil de vida saludable.
Els fàrmacs hipolipemiant actuals no són eines que estiguin indicades per reduir els valors elevats de Lp(a): les resines no han demostrat que modifiquin els nivells; la niacina produeix una reducció entorn d’un 20%, però amb efectes secundaris greus; les estatines poden augmentar percentualment els nivells (encara que disminueixen el valor global de RCV); la lomitapida indicada en la hipercolesterolèmia familiar homozigota, sí disminueix els nivells de Lp(a); entre els fibrats l’efecte és molt variable en funció de la concentració basal de triglicèrids; i recentment un assaig de fase 2 va indicar que l’àcid bempedoic no redueix de manera significativa la Lp(a).
Fins ara, la intervenció més eficaç per reduir les concentracions de Lp(a) és l’afèresi de lipoproteïnes. L’eficàcia d’aquesta intervenció és notable, reduint els nivells de Lp(a) entre un 70-80%, encara que posteriorment augmenten aconseguint una reducció mitjana de l’interval de Lp(a) del 25-40%, depenent dels nivells basals de Lp(a).
Els inhibidors de la proteïna convertasa subtilisina/kexina tipus 9 (iPCSK9), evolocumab i alirocumab, han mostrat un efecte marcat amb una reducció mitjana del 26,7% amb una heterogeneïtat significativa en relació amb el comparador i la durada del tractament.
Inclisirán, un petit ARN d’interferència (pARNi) dirigit a la PCSK9 intracel·lular, ha demostrat reduir els nivells de Lp(a) en aproximadament un 20%. El benefici clínic d’aquesta troballa es desconeix actualment, encara que es podria hipotetitzar que sigui similar a la dels iPCSK9.
Per acabar, cal assenyalar que Obicetrapib, un inhibidor selectiu de la proteïna de transferència d’èster de colesterol (CETP) en fase de desenvolupament clínic, a dosis de 5 i 10 mg ha demostrat una reducció de la Lp(a) en un 33,8 i un 56,5%, respectivament.
Actualment, s’estan provant medicaments específics per reduir la Lp(a) en assaigs clínics aleatoritzats. Les teràpies injectables basades en ARN (ja sigui oligonucleòtids antisentit o ARN petit d’interferència) dirigides a la producció d’apolipoproteïna(a) a l’hepatòcit redueixen la concentració de Lp(a) entre un 80% i un 98%.
Per finalitzar, en l’actualització de 2025 de la Guia ESC/EAS de 2019 per al tractament de les dislipèmies desenvolupada pel grup de treball per al tractament de les dislipidèmies de la Societat Europea de Cardiologia (ESC) i la Societat Europea d’Aterosclerosi (EAS), es conclou respecte a la Lp(a):
- És factor causal de ASCVD i estenosi aòrtica.
- S’ha de mesurar almenys una vegada a la vida i reclassificar el risc.
- S’estableix el llindar de risc en Lp(a) > 50 mg/dl (≈105 nmol/l).
- Hi ha noves teràpies en investigació.
Bibliografia:
- Consenso sobre lipoproteína (a) de la Sociedad Española de Arteriosclerosis. Revisión bibliográfica y recomendaciones para la práctica clínica. Clínica e Investigación en Aterosclerosis. Vol. 36. Núm. 4. Julio – agosto 2024.
- Lipoproteína (a) y Riesgo Cardiovascular. Revista Costarricense de Cardiología. vol.26 n.1 San José Jan./Jun. 2024.
https://www.scielo.sa.cr/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1409-41422024000100003
- Eur Heart J. – 2025 Focused Update of the 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias
https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article/doi/10.1093/eurheartj/ehaf190/8234482?login=false
- Guía ESC/EAS 2025 Actualización en dislipemias: Avances clínicos, terapéuticos y sus implicaciones clínicas
- Guía de Actualización focalizada 2025 de las Guías ESC/EAS 2019 para el manejo de las dislipidemias. Documento resumen SIAC
