Dimecres, juny 12, 2024
HomeCiència i salutNou abordatge terapèutic per a la malaltia causada pel virus respiratori sincicial

Nou abordatge terapèutic per a la malaltia causada pel virus respiratori sincicial

El virus respiratori sincicial (VRS) és el principal agent productor d’infecció respiratòria a escala mundial, de distribució universal i amb caràcter estacional, amb una incidència màxima a l’hemisferi nord entre novembre i febrer. És la causa més freqüent de pneumònia i bronquiolitis en infants menors de 2 anys i també és el possible responsable de la malaltia respiratòria en adults immunodeficients i ancians. Per tant, constitueix un important problema de salut pública.

En una revisió sistemàtica en menors de cinc anys es va estimar que, mundialment, el VRS origina 33 milions d’infeccions de les vies respiratòries inferiors (amb una taxa de 94,6 per cada 1000 lactants a l’any), 3,6 milions d’hospitalitzacions (amb una taxa de 15,9 ingressos per 1000 lactants a l’any) i unes 26.300 defuncions intrahospitalàries, tot i que, en l’àmbit global, unes 101.000 defuncions són atribuïbles al VRS, essent el 2,2% de les defuncions totals en aquest grup d’edat, és a dir, 1 de cada 50 defuncions. Tant les hospitalitzacions com les defuncions causades per VRS són més freqüents en menors de sis mesos d’edat.

La malaltia per VRS afecta el 60% dels nens menors d’un any i a quasi al 100% dels menors de dos anys, a vegades en més d’una ocasió en cada temporada. És una de les principals causes de consulta en atenció primària i en les urgències pediàtriques, a més de la principal causa d’hospitalització durant els períodes de màxima incidència. Pràcticament, el 70% dels ingressos per bronquiolitis es deuen al VRS i és la segona causa de mortalitat per causa infecciosa a escala global en nens d’1 a 12 mesos, només per darrere del Paludisme.


“La malaltia per VRS afecta el 60% dels nens menors d’un any i a quasi al 100% dels menors de dos anys i causa el 70% dels ingressos hospitalaris per bronquiolitis.”

El VRS pertany al gènere Orthopneumovirus, de la família Paramyxoviridae. Consta de genoma viral (ARN de cadena simple, amb 10 gens que codifiquen 11 proteïnes, 8 d’elles estructurals), nucleocàpsida i un embolcall lipídic on s’ancoren dues proteïnes de membrana: la glucoproteïna G i la glucoproteïna F. La primera és la responsable de l’adhesió a les cèl·lules ciliades de les vies respiratòries i les cèl·lules planes dels alvèols pulmonars, a més determina els subtipus A i B del virus. La glucoproteïna F és la responsable de la fusió de les membranes virals i cel·lulars, induint la destrucció de les membranes cel·lulars produint els característics sincicis.


Fig. 1. Estructura del virus respiratori sincitial. Font: Jung HI, et al. Viruses. 2020;12:102

Les dues glucoproteïnes indueixen anticossos neutralitzants, tot i que la proteïna F és la diana preferida pel desenvolupament de vacunes, anticossos monoclonals i antivirals, ja que varia molt poc entre els subtipus i provoca una alta concentració d’anticossos neutralitzants a causa dels 6 llocs antigènics que posseeix. Per la seva banda, la glucoproteïna F pot presentar-se adoptant dues conformacions espacials diferents en el mateix virus:

  • Prefusió (pre-F), quan predomina aquesta forma el virus adopta una forma filamentosa convertint-lo en altament infectiu. Dels 5 principals llocs  de neutralització presents a la superfície, Ø i V són els més sensibles a la neutralització en estar més exposats.
  • Postfusió (pos-F), forma predominant en la configuració esfèrica del VRS, amb la pèrdua dels llocs antigènics superiors sensibles a la neutralització Ø i V, sent més resistent als anticossos.

La clínica per la infecció de VRS comença amb un període d’incubació de 4 a 5 dies, i majoritàriament cursa amb un quadre d’infecció de les vies respiratòries similar a un refredat comú. Ara bé, en els lactants, fins al 40% dels casos, la infecció progressa fins a les vies respiratòries inferiors provocant bronquitis, bronquiolitis o pneumònia, requerint hospitalització i una estreta vigilància per garantir l’adequada respiració. La malaltia en els lactants pot durar entre 7 i 12 dies, i pot ser especialment greu en infants prematurs o si existeixen malformacions congènites cardíaques o displàsia broncopulmonar. A més, s’ha de tenir en compte que la primoinfecció precoç s’ha relacionat amb sibilàncies recurrents, asma, reducció de la capacitat pulmonar i la qualitat de vida.


“En els lactants, fins al 40% dels casos, la infecció progressa fins a les vies respiratòries inferiors provocant bronquitis, bronquiolitis o pneumònia, requerint hospitalització i una estreta vigilància.”

Anys enrere l’únic tractament disponible per la infecció per VRS era l’antiretroviral ribavirina, empleat en forma d’aerosol en aplicació contínua (12-20 hores durant 3-7 dies). La ribavirina no té indicació específica autoritzada en el nostre país, però es va veure que en molts casos aconseguia millorar l’oxigenació i reduir la durada de la malaltia en casos greus. 

L’any 2000, i amb finalitats de profilaxi, es va comercialitzar per primera vegada a Espanya palivizumab, un anticòs monoclonal del tipus IgG1 humanitzat dirigit contra la proteïna de fusió F del VRS amb una activitat inhibitòria de la fusió cel·lular. És un potent neutralitzador contra els subtipus A i B del virus i actualment està autoritzat per la prevenció de les malalties del tracte respiratori inferior que requereixen hospitalització provocades pel VRS en infants amb un alt risc. El palivizumab requereix una administració intramuscular al mes dosificada segons el pes del pacient durant tot el període de risc de la malaltia.

Finalment, l’octubre del 2022, es va autoritzar a la Unió Europea l’anticòs monoclonal nirsevimab, que ha demostrat un bon perfil de seguretat, una alta eficàcia per prevenir la malaltia, especialment en les formes més greus i un efecte profilàctic que cobreix pràcticament tota la temporada de circulació del VRS. Durant el mes de febrer de 2023, el Comité Assessor de vacunes de les Illes Balears, va demanar la inclusió de la immunització contra el VRS de tots els lactants per a la temporada de circulació del virus 2023/2024, incloent-hi:

  • Infants amb patologies considerades condicions de risc per infecció VRS greu com: 
    • Prematuritat de menys de 35 setmanes, fins als 12 mesos d’edat.
    • Cardiopaties congènites amb afectació hemodinàmica significativa, fins als 24 mesos d’edat.
    • Displàsia broncopulmonar, fins als 24 mesos d’edat.
    • Altres com immunosupressió greu, errors congènits del metabolisme, malalties neuromusculars o pulmonars greus, síndromes genètiques amb problemes respiratoris rellevants, síndrome de Down, fibrosi cística i pacients en cures pal·liatives, fins als 24 mesos d’edat.
  • Infants que compleixin els 6 mesos d’edat durant la temporada VRS o que neixin durant aquesta (nascuts de dia 1 d’abril de 2023 a dia 31 de març de 2024).

El nirsevimab és un anticòs monoclonal IgG1ĸ humà recombinat de llarga duració neutralitzant de la conformació de prefusió de la proteïna F, el qual s’uneix a un epítop altament conservat al lloc antigènic Ø de la proteïna pels subtipus A i B del VRS de manera que inhibeix el pas essencial de la fusió de membrana en el procés d’entrada viral, neutralitzant el virus i bloquejant la fusió cèl·lula-cèl·lula.

“S’administra en una dosi única a la cara anterolateral de la cuixa del lactant.”

La posologia recomanada és una dosi única de 50 mg administrats via intramuscular per lactants amb un pes corporal inferior a 5 kg i una dosi única de 100 mg administrats via intramuscular per lactants amb un pes corporal superior a 5 kg a la cara anterolateral de la cuixa. No s’han realitzat estudis d’interaccions, però els anticossos monoclonals no acostumen a tenir un potencial significatiu d’interaccions, ja que no afecten directament als enzims del citocrom P450 i no són substrats de transportadors hepàtics o renals. A més, es pot administrar concomitantment amb altres vacunes infantils, pel fet que en tractar-se d’un anticòs monoclonal no s’espera que una immunització passiva específica del VRS interfereixi en la resposta immunitària activa de les vacunes coadministrades.

La reacció adversa més freqüent és l’erupció (0,7%) que es pot produir fins 14 dies després de l’administració del fàrmac i és d’intensitat lleu a moderada. A més, també s’han notificat casos de pirèxia i reaccions en el lloc d’injecció amb una taxa de 0,5% i 0,3% respectivament, dins els 7 dies posteriors a l’administració.

L’eficàcia i la seguretat de nirsevimab s’han avaluat en dos assajos multicèntrics, aleatoritzats, de doble cec i controlats amb placebo, un de fase 2b (estudi D5290c0003) i un de fase 3 (estudi MELODY) per a la prevenció de la infecció respiratòria de les vies inferiors per VRS atesa mèdicament (IVRI VRS AM) en lactants a terme i prematurs de més de 29 setmanes de gestació que s’exposen a la seva primera temporada de VRS.

L’estudi D5290c0003 va aleatoritzar un total de 1453 lactants molt prematurs i moderadament prematurs (edat gestacional entre 29 i 35 setmanes) que entraven en la seva primera temporada de VRS, mentre que l’estudi MELODY va aleatoritzar un total de 1490 lactants a terme i prematurs tardans (edat gestacional més de 35 setmanes) que entraven en la seva primera temporada de VRS. En els dos assajos es van excloure els lactants amb antecedents de malaltia pulmonar crònica o displàsia broncopulmonar o cardiopatia congènita. Les característiques demogràfiques i basals van ser comparables entre el grup de nirsevimab i el placebo en els dos estudis.

La variable primària dels dos estudis va ser la incidència d’infecció de les vies respiratòries inferiors ateses mèdicament causada per VRS i confirmat per PCR, caracteritzada predominantment per bronquiolitis o pneumònia, fins 150 dies després de l’administració del fàrmac. La variable secundària va ser la incidència d’hospitalització en lactants amb infecció de les vies respiratòries inferiors per VRS atesa mèdicament, amb una prova de VRS positiva, ja fos per hospitalització per una infecció de les vies respiratòries inferiors o per l’empitjorament de l’estat respiratori del lactant ja hospitalitzat. Finalment, l’altra variable secundària va ser la infecció de les vies respiratòries inferiors per VRS atesa mèdicament molt greu, definit com una infecció per VRS amb hospitalització i la necessitat d’oxigen suplementari o líquids intravenosos.

Els resultats es mostren a la següent taula:


*Controlat per multiplicitat preespecificada; valor de p<0,001.

Les anàlisis de subgrups de la variable primària mostren que l’eficàcia de nirsevimab és consistent amb independència de l’edat gestacional, el sexe i la raça. 

L’estudi MELODY ha continuat reclutant lactants després de les primeres anàlisis. Fins a un total de 3012 infants han estat aleatoritzats, 2009 tractats amb nirsevimab i 1033 amb placebo. Amb aquesta major mostra s’han obtingut resultats encara més significatius, ja que amb un seguiment de 150 dies des de l’administració del fàrmac, s’ha vist una reducció del risc relatiu en comparació amb placebo del 76,4% (IC95% 62,3 – 85,2) en la incidència d’IVRI VRS AM, del 76,89% (IC95% 49,4 – 89,4) en la IVRI VRS AM que requereix hospitalització i del 78,6% (IC95% 48,8 – 91,0) en la incidència d’IVRI VRS AM greu.

Per altra banda, també s’ha avaluat la seguretat i la farmacocinètica amb un assaig multicèntric, aleatoritzat, de doble cec i controlat amb palivizumab (estudi MEDLEY) en lactants de menys de 35 setmanes de gestació amb un major risc de malaltia greu per VRS, inclosos lactants extremadament prematurs (menys de 29 setmanes de gestació) i lactants amb malaltia pulmonar crònica o cardiopatia congènita hemodinàmicament significativa, que entren en la seva primera temporada del VRS. Els 925 lactants aleatoritzats van rebre una dosi única intramuscular de nirsevimab o 5 dosis intramusculars de palivizumab. Els resultats mostren una reducció relativa del risc d’incidència d’infecció per VRS atesa mèdicament del 40% en els cinc primers mesos, les taxes d’incidència van ser del 0,6% amb nirsevimab (4/616) i de l’1,0% amb la branca del palivizumab (3/309).

“La capacitat neutralitzant de nirsevimab enfront del VRS és com a mínim 50 vegades major que la del palivizumab.”

Finalment, un estudi comparatiu amb palivizumab mostra un perfil toxicològic molt similar en els dos anticossos monoclonals. Igual que amb altres proteïnes terapèutiques, existeix un potencial d’immunogenicitat per nirsevimab, però es considera un risc baix, ja que fins ara cap estudi ha revelat casos rellevants de desenvolupament d’anticossos anti fàrmac.

En definitiva, tot i tenir un mecanisme d’acció similar al palivizumab, nirsevimab pot canviar el paradigma en el maneig estàndard de la malaltia per VRS i transformar la prevenció de la infecció, almenys fins a disposar d’una vacuna segura i eficaç. El nirsevimab ha demostrat una eficàcia aparentment major que el palivizumab en lactants d’alt risc i ofereix una millora en la posologia amb el principal avantatge que s’administra com a dosi única. A més, tot i que arribin a nivells sèrics similars, la capacitat neutralitzant de nirsevimab enfront del VRS és com a mínim 50 vegades major que la de palivizumab. 

Finalment, cal recordar que durant el mes d’octubre d’aquest any s’ha posat en marxa la campanya sanitària per vacunar tots els infants nascuts des del mes d’abril del 2023, de tal manera que els lactants nascuts entre abril i setembre se’ls ha d’administrar la dosi corresponent tan aviat com es pugui a l’inici de la campanya, mentre que els infants nascuts a partir de l’octubre se’ls ha d’administrar el fàrmac el més precoçment possible, idealment al naixement, abans de l’alta hospitalària. Amb aquestes mesures es preveu que es pugui minimitzar l’impacte de la malaltia en la població pediàtrica, reduint substancialment la càrrega sanitària i socioeconòmica associada a aquesta infecció

Laia Solà
Àrea de Formació del COFIB

Bibliografia

Fernández Moriano C. Nirsevimab (Beyfortus®) en enfermedad por virus respiratorio sincitial. Panorama Actual Med. 2023; 47(467): 1057-1064

Ficha técnica o resumen de las característica del producto Beyfortus (BotPlus)

Manual de inmunizaciones en línia de la AEP. Capítulo 43. Virus respiratorio sincitial

CAV-AEP Virus respiratorio sincitial (VRS)

GOIB. Conselleria de Salut, Direcció General i Salut Pública. Instrucció de la directora general de Salut Pública que aprova l’ús del nirsevimab per a la protecció dels lactants contra el virus respiratori sincicial durant la temporada de circulació d’aquest

RELATED ARTICLES
- Advertisment -
Google search engine

Relacionados