Un inhibidor de PCSK9 oral per al tractament de la hipercolesterolèmia

La majoria de pacients amb alt risc d’esdeveniments cardiovasculars no assoleixen els objectius lipídics establerts per les guies de l’American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA), tot i la disponibilitat generalitzada de tractaments hipolipemiants. L’AZD0780 és un nou inhibidor de la proproteïna convertasa subtilisina/kexina tipus 9 (PCSK9) en desenvolupament, d’administració oral i diària per al tractament de la hipercolesterolèmia.

Els fàrmacs actuals d’aquest grup terapèutic inclouen dos anticossos monoclonals, alirocumab i evolocumab, i un petit ARN d’interferència, inclisiran, tots d’administració parenteral.

L’assaig PURSUIT de fase 2, aleatoritzat, doble cec, controlat amb placebo i multicèntric, va avaluar l’eficàcia i la seguretat de l’AZD0780 en pacients amb hipercolesterolèmia que ja seguien un tractament de base amb estatines d’intensitat moderada o alta.

En aquest assaig, els pacients elegibles presentaven un nivell de colesterol LDL en dejú (LDL-C) ≥70 mg/dl (1,8 mmol/l) i <190 mg/dl (4,9 mmol/l), i triglicèrids <400 mg/dl, amb una dosi estable d’estatines d’intensitat moderada o alta, segons les guies de l’ACC/AHA o les guies locals, amb o sense ezetimiba en el moment basal. Els pacients foren aleatoritzats en proporció 1:1:1:1:1 per rebre AZD0780 a dosis d’1, 3, 10 o 30 mg, o placebo, un cop al dia per via oral durant 12 setmanes. El criteri principal d’eficàcia fou el canvi percentual del LDL-C a la setmana 12 respecte al valor basal. L’avaluació de la seguretat i tolerabilitat va incloure el nombre d’esdeveniments adversos, signes vitals, electrocardiogrames i proves de laboratori.

En total, foren aleatoritzats 428 pacients, dels quals 426 iniciaren el tractament. El 52,1% dels participants eren homes, amb una edat mitjana de 62,4 ± 7,6 anys. A la setmana 12, comparant amb el valor basal, el canvi mitjà en percentatge del LDL-C per a l’AZD0780 a 1, 3, 10 i 30 mg respecte a placebo fou de −35,3% (IC 95%: −43,6% a −26,9%), −37,9% (IC 95%: −46,3% a −29,5%), −45,2% (IC 95%: −53,5% a −36,9%) i −50,7% (IC 95%: −59,0% a −42,4%), respectivament. L’ús d’estatines, ja fos d’intensitat moderada o alta, no va alterar l’eficàcia de l’AZD0780. La proporció de pacients que assoliren els objectius de LDL-C segons les guies de l’ACC/AHA per a pacients d’alt risc va augmentar de manera proporcional a la dosi. Els esdeveniments adversos es van produir amb freqüència similar entre el grup total que rebé AZD0780 (38,2%) i el grup placebo (32,6%).

Com a conclusió, l’AZD0780 va demostrar una reducció significativa i dependent de la dosi del LDL-C, amb un perfil de seguretat i tolerabilitat favorable, donant suport al seu desenvolupament com a tractament oral d’administració diària.